Enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae: reporte de 14 casos luego de un año de iniciada la pandemia por COVID-19 / Invasive Haemophilus influenzae disease: A report of 14 cases one year after the COVID-19 pandemic outbreak

El Haemophilus influenzae (Hi) causa enfermedad invasiva (EI). Se distinguen cepas capsuladas, como el serotipo b (Hib), y cepas no tipificables (HNT). Al año de declarada la pandemia por COVID-19, observamos un aumento de casos. Se describen las características clínico-epidemiológicas de niños con EI por Hi internados en el hospital (julio 2021-julio 2022). Hubo 14 casos; 12 previamente sanos. Aislamientos: Hib (n = 6), Hi serotipo a (n = 2), HNT (n = 5), 1 no se tipificó. Mediana de edad: 8,5 meses (RIC 4-21). Manifestaciones: meningitis (n = 5), neumonía (n = 6), celulitis (n = 2), artritis (n = 1). Nueve presentaron vacunación incompleta para Hib. Observamos un incremento de EI por Hi de 2,5 veces respecto a años previos. Estos datos sugieren el resurgimiento de Hib por la caída de las coberturas de vacunación y porque otras cepas de Hi no b están en aumento.

Haemophilus influenzae (Hi) causes invasive disease. There are encapsulated strains, such as serotype b (Hib), and non-typeable strains (NTHi). One year after the outbreak of the COVID-19 pandemic, the number of cases increased. In this report we describe the clinical and epidemiological characteristics of children hospitalized with invasive Hi disease (July 2021-July 2022). There were 14 cases; 12 were previously healthy children. Isolations: Hib (n = 6), Hi serotype a (n = 2), NTHi (n = 5); 1 case was not typified. Median age: 8.5 months (IQR: 4­21). Manifestations: meningitis (n = 5), pneumonia (n = 6), cellulitis (n = 2), arthritis (n = 1). Incomplete Hib immunization was observed in 9 children. Invasive Hi disease increased 2.5 times from previous years. These data suggest the reemergence of Hib due to a decline in vaccination coverage and an increase in other non-b-type Hi serotypes.

Niveles de protección contra Haemophilus influenzae tipo b en niños, adolescentes y adultos cubanos / Levels of protection against Haemophilus influenzae type b in Cuban children, adolescents and adults

La concentración de los anticuerpos contra el polisacárido capsular polirribosilribitol fosfato del Haemophilus influenzae tipo b se considera un buen indicador serológico para evaluar protección contra la enfermedad invasiva. Existen pocos reportes que estudien la inmunidad serológica en Cuba. El objetivo general de este estudio fue determinar los niveles de protección séricos contra Haemophilus influenzae tipo b en niños, adolescentes y adultos cubanos, en una muestra de 575 individuos. Se cuantificó la concentración de IgG anti-polirribosilribitol fosfato de Haemophilus influenzae tipo b mediante un inmunoensayo enzimático estandarizado y validado en el laboratorio de inmunología del Centro Nacional de Genética Médica, La Habana, Cuba. Se determinaron las concentraciones medias geométricas de anticuerpos y los niveles de protección frente a la enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b. La concentración media geométrica de IgG anti-polirribosilribitol fosfato fue de 1,94 μg/mL (IC95 por ciento 1,80; 2,08) y fue mayor en el grupo de 16 a 22 años. El porcentaje con protección de larga duración fue mayor para el sexo femenino que para el masculino (82,2 por ciento vs 71,4 por ciento; p=0,0339) entre los que poseían inmunidad natural. El grupo de sujetos nacidos en el periodo en que se vacunó con la vacuna conjugada cubana QUIMI-HIB® presentó concentraciones medias geométricas superiores (2,75 μg/mL, IC95 por ciento 2,00; 3,79). El 99,1 por ciento de los participantes presentó protección frente a la enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b, el 19,8 por ciento a corto plazo y el 79,3 por ciento protección de larga duración. El inmunoensayo validado para la cuantificación de IgG anti-polirribosilribitol fosfato podría emplearse en estudios de seroprevalencia. En los sujetos estudiados, se encontró un predominio de elevadas concentraciones de IgG anti- polirribosilribitol fosfato del Haemophilus influenzae tipo b que confieren protección de larga duración(AU)

The levels of antibodies directed against the capsular polysaccharide polyribosylribitol phosphate of Haemophilus influenzae type b are considered a good serological indicator to assess the immunity against invasive disease. In Cuba, there are few reports that study serological immunity. The general objective was to determine serum protection levels against Haemophilus influenzae type b in Cuban children, adolescents and adults, in a sample of 575 Cuban individuals. The concentration of IgG against Haemophilus influenzae type b was quantified by means of an indirect ELISA standardized and validated in the immunology laboratory of the National Center of Medical Genetics, Havana, Cuba. The geometric mean concentration of IgG anti- polyribosylribitol phosphate and the levels of protection against invasive Haemophilus influenzae type b disease were determined. The geometric mean concentration of IgG anti- polyribosylribitol phosphate was 1.94 μg/mL (95percentCI 1.80;2.08) and the group from 16 to 22 years old presented the highest. Among those with natural immunity, the percentage with long-term protection was higher for females vs. males (82.2percent vs. 71.4percent; p=0.0339). The group of subjects born in the period in which they were vaccinated with the Cuban conjugate vaccine QUIMI-HIB® presented higher geometric mean concentration (2.75 μg/mL, CI95percent 2.00; 3.79). The 99.1percent of the participants had protection against invasive Haemophilus influenzae type b disease, 19.8percent short-term and 79.3percent long-term protection. The ELISA for the quantification of anti- Haemophilus influenzae type b IgG antibodies, developed and validated, could be used in seroprevalence studies. In the subjects studied, there was a predominance of high IgG anti- Haemophilus influenzae type b polyribosylribitol phosphate concentration values that confer long-term protection(AU)

Caracterización del polirribosilribitol fosfato por cromatografía de exclusión molecular de alta eficacia con detección ultravioleta / Characterization of polyribosylribitol phosphate by high efficiency size exclusion chromatography with ultraviolet detection

Haemophilus influenzae tipo b es un importante patógeno del hombre causante de varias de las enfermedades invasivas en niños menores de cinco años, contra el cual fueron autorizadas las vacunas glicoconjugadas a partir del polirribosilribitol fosfato. Quimi-Hib® es la primera y única vacuna contra este patógeno que utiliza el polisacárido obtenido por síntesis química. El Ingrediente Farmacéutico Activo es producido por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología y se obtiene a partir de su conjugación al toxoide tetánico. En el presente reporte se hizo una caracterización del polirribosilribitol fosfato mediante la técnica de cromatografía de exclusión molecular de alta eficacia con detección ultravioleta a 215 nm. En el estudio se evaluaron tres lotes y se determinó el perfil de elución en una columna SuperdexTM 75 10/300 GL Increase con un porciento de pureza de 77,42 ± 8,97 y una masa molar promedio de 7.381 Da ± 210,93. La principal impureza presente en el polirribosilribitol fosfato es el dimetilsulfóxido, disolvente utilizado en la reacción de activación con el éster N-hidroxisuccinimidilo del ácido β-maleimidopropiónico. El polirribosilribitol fosfato se purificó por filtración con un Amicon Ultra-15 de 2.000 Da hasta una pureza de 99,1 por ciento y se conjugó al toxoide tetánico. El rendimiento de la reacción de conjugación con el polisacárido purificado fue de 30,0 por ciento 1,77 el cual no muestra diferencias significativas con el control que fue 33,7 por ciento ± 3,57 demostrándose que el dimetilsulfóxido no afecta el desempeño de la reacción de conjugación(AU)

Haemophilus influenzae type b is an important human pathogen causing some invasive diseases in children less than five years of age. Glycoconjugate vaccines based on polyribosylribitol phosphate have been licensed against this bacterium. Quimi-Hib® is the first and only vaccine against this pathogen using the chemically synthesized polysaccharide. The Active Pharmaceutical Ingredient is produced by the Center for Genetic Engineering and Biotechnology and is obtained from its conjugation to tetanus toxoid. In the present report a characterization of polyribosylribitol phosphate was performed by high performance molecular exclusion chromatography with ultraviolet detection at 215 nm. Three batches were evaluated in the study and the elution profile was determined on a SuperdexTM 75 10/300 GL Increase column with a purity percentage of 77.42 ± 8.97 and an average molecular weight of 7,381 Da ± 210.93. The main impurity present in polyribosylribitol phosphate was dimethylsulfoxide, the solvent used in the activation reaction with N-hydroxysuccinimidyl ester of β-maleimidopropionic acid. Polyribosylribitol phosphate was purified by filtration using a 2,000 Da cut-off Amicon Ultra-15 to a purity of 99.1 percent and conjugated to tetanus toxoid. The yield of the conjugation reaction with the purified polysaccharide was 30.0 percent ± 1.77 which shows no significant difference with the control which was 33.7 percent ± 3.57 demonstrating that dimethylsulfoxide does not affect the performance of the conjugation reaction(AU)

Epiglotitis por Haemophilus influenzae tipo b en la era de la vacunación: caso clínico pediátrico / Epiglottitis due to Haemophilus influenzae type b in the vaccination era: pediatric clinical case

La epiglotitis aguda infecciosa es infrecuente en la actualidad, debido a la vacunación contra su principal agente etiológico, el Haemophilus influenzae b. Se requiere alto índice de sospecha ante el cuadro clínico de dificultad respiratoria, estridor, disfonía y fiebre. Se presenta a un niño de 2 años, previamente sano, con esquema de vacunas completas, con dificultad respiratoria aguda y estridor laríngeo, en el que, al momento de realizar la intubación, se realizó el diagnóstico de epiglotitis aguda. Con hemocultivos positivos para Haemophilus influenzae b, cumplió 13 días de tratamiento con ceftriaxona, con hemocultivos de control y cultivo de líquido cefalorraquídeo negativo.

Acute infectious epiglottitis is infrequent at present due to vaccination for its main etiologic agent, Haemophilus influenzae b (Hib). It must be taken into account when we make a differential diagnosis in a child whose clinical symptoms are respiratory distress, stridor, dysphonia and fever. We report a 2-year-old child, previously healthy, whose vaccination calendar was complete, and whose clinical presentation included respiratory distress and stridor; at the moment of the intubation the laryngoscopy showed an acute epiglottitis. Blood cultures were taken, which were positive for Hib. He was treated with ceftriaxone during 13 days, and the control blood cultures and cerebrospinal fluid were negative.

Celulitis de cara y cuello por Haemophilus influenzae tipo b. A propósito de un caso clínico / A clinical case of face and neck cellulite due to type b Haemophilus influenzae / Caso clínico de celulite de rosto e pescoço por Haemophilus influenzae tipo b

Resumen: Haemophilus influenzae tipo b es una bacteria capsulada gramnegativa de distribución mundial. Es responsable de diferentes formas clinicas de enfermedad invasiva entre las que se encuentran: meningitis, epiglotitis, bacteriemia, artritis séptica, celulitis, osteomielitis y pericarditis. Estas enfermedades son inmunoprevenibles. La celulitis facial por Haemophilus influenzae tipo b es una infección invasiva potencialmente grave que afecta predominantemente a menores de 2 años de edad, dado que es una población inmunológicamente susceptible. Existen elementos clínicos característicos, pero no patognomónicos que permiten sospechar esta infección. Se presenta el caso clínico de un lactante de 8 meses de edad, únicamente calmetizado, que acude al servicio de urgencias con una tumefacción extensa de cara que ingresa a sala de cuidados moderados con planteo clínico de celulitis. Dada la rápida extensión del proceso infeccioso, requiere traslado a unidad de cuidados intensivos. Se realizó analítica de valoración infecciosa y tomografía computada que delimitó el proceso y confirmó la existencia de una colección. Se inició antibioticoterapia empírica y drenaje quirúrgico con lo que se obtuvo una buena evolución clínica. En el hemocultivo se aisló Haemophilus influenzae tipo b. Se destaca la importancia de la vacunación, así como de la vigilancia epidemiológica activa.

Summary: Haemophilus influenzae type b is a globally spread Gram-negative encapsulated bacterium. It is responsible for several invasive disease clinical manifestations, such as meningitis, epiglottitis, bacteremia, septic arthritis, cellulitis, osteomyelitis and pericarditis. These are immuno-preventable diseases. Facial cellulitis caused by Haemophilus influenzae type b is a potentially serious invasive infection predominantly affecting children under 2 years of age, since this an immunologically susceptible population. There are characteristic clinical elements, though not pathognomonic, that arise suspicion of this infection. We present a clinical case of an 8-month old infant, immunized with only one dose of BCG vaccine (calmetization), who arrived at the emergency ward with extended swelling of the face and was admitted to the intermediate care unit with a clinical diagnosis of cellulitis. Due to the rapid extension of the infectious process, he had to be transferred to the intensive care unit. Clinical tests to assess the infection and a CT scan were performed, which confirmed the process and the existence of a collection. We started empiric antibiotic therapy and surgical drainage and obtained a good clinical evolution. Haemophilus influenzae type b was isolated in the blood culture. We emphasize the importance of vaccination as well as of an active epidemiological surveillance.

Resumo: O Haemophilus influenzae tipo b é uma bactéria encapsulada Gram-negativa de disseminação global. É responsável por várias manifestações clínicas da doença invasiva, como meningite, epiglotite, bacteremia, artrite séptica, celulite, osteomielite e pericardite. Estas são doenças imunopreveníveis. A celulite do rosto causada por Haemophilus influenzae tipo b é uma infecção invasiva potencialmente grave que afeta predominantemente crianças menores de 2 anos de idade, uma vez que é uma população imunológicamente suscetível. Existem elementos clínicos característicos, embora não patognomônicos, que levantam suspeita dessa infecção. Apresentamos um caso clínico de um lactente de 8 meses de idade, imunizado com apenas uma dose da vacina BCG (calmetization), que chegou à sala de emergências com edema prolongado do rosto e foi admitido na unidade de cuidados intermediários com diagnóstico clínico de celulite. Devido à rápida extensão do processo infeccioso, ele teve que ser transferido para a unidade de terapia intensiva. Realizaram-se testes clínicos para avaliar a infecção e uma tomografia computadorizada, o que confirmou o processo e a existência de uma coleção. Iniciamos antibioticoterapia empírica e drenagem cirúrgica e obtivemos boa evolução clínica. O Haemophilus influenzae tipo b foi isolado na hemocultura. Ressaltamos a importância da vacinação e duma vigilância epidemiológica ativa.

Meningitis por Haemophilus influenzae b: ¿estamos ante una reemergencia? 24 años de experiencia en un hospital pediátrico / Haemophilus influenzae type B meningitis: Is there a re-emergence? 24 years of experience in a children's hospital

Introducción. Haemophilus influenzae b era la principal causa de meningitis bacteriana en menores de 5 años. Después de la introducción de la vacuna al calendario (1998), se observó un descenso significativo de la incidencia, pero, en los últimos años, hubo un aumento. Los objetivos de este estudio fueron describir las características y analizar la curva epidémica de los casos de meningitis por Haemophilus influenzae b (MHib) comparando los períodos pre- y posvacunación. Material y métodos. Estudio de series temporales. Se incluyeron todos los pacientes internados por MHib en el Hospital de Niños "R. Gutiérrez" (enero de 1992-mayo de 2016). Se compararon las tasas de hospitalización antes (prevacunación) y después (posvacunación) de la introducción de la vacuna. Se dividió la etapa posvacunación en tres períodos similares. Resultados. Fueron admitidos 85 pacientes con MHib (73,3% prevacunación). Las características clínicas y sociodemográficas de los casos en ambos períodos no mostraron diferencias. Prevacunación: 10,5 casos/año; y posvacunación: 0,7 casos/año. A partir de 2014, se observó un aumento. Tasa de letalidad: 4,8% (todos prevacunación). Datos posvacunación (n= 15): 40% del esquema primario completo, 40% del esquema atrasado para la edad. Reducción global de la tasa hospitalaria de MHib de 89,8% (IC 95%: -82,79-93,96%; p < 0,001) en el período posvacunación. Al analizar los diferentes períodos posvacunación, se observa una caída en la reducción a lo largo del tiempo. Conclusiones. Se observó una disminución muy importante de las hospitalizaciones por MHib pos introducción de la vacuna, pero, en los últimos años, se evidenció un aumento de estos casos sin modificaciones en las características de los pacientes.

Introduction. Haemophilus influenzae type B (Hib) used to be the main cause of bacterial meningitis in children younger than 5 years old. Following the introduction of the Hib vaccine in the immunization schedule (1998), its incidence reduced significantly but it has increased over the last years. The objectives of this study included describing the characteristics and analyzing the epidemic curve of Haemophilus influenzae type B (Hib) meningitis by comparing the pre- and postimmunization periods. Material and methods. Time-series study. All patients hospitalized with Hib meningitis at Hospital de Niños "R. Gutiérrez" (January 1992-May 2016). Hospitalization rates were compared before (pre-immunization) and after (post-immunization) the introduction of the Hib vaccine. The post-immunization period was divided into three similar periods. Results. Eighty-five patients with Hib meningitis were admitted (73.3% in the pre-immunization period). No differences were observed in relation to the clinical and sociodemographic characteristics of cases in both periods. Pre-immunization: 10.5 cases/year; postimmunization: 0.7 cases/year. As of 2014, the rate has increased. Lethality rate: 4.8% (all preimmunization). Post-immunization data (n= 15): 40% had completed their primary immunization schedule, 40% were delayed on the immunization schedule for their age. Overall reduction in the hospital rate of Hib meningitis by 89.8% (95% confidence interval: -82.79-93.96%, p < 0.001) in the post-immunization period. The analysis of the different post-immunization periods shows a decline in reduction over time. Conclusions. A very significant reduction in hospitalizations due to Hib meningitis was observed after the Hib vaccine was introduced; however, over the past years, the number of cases has increased although no changes have been observed in patient characteristics.

Prevención / Prevention

En la actualidad, se cuenta con un grupo de vacunas desarrolladas para la prevención de infecciones bacterianas, incluso para realizar profilaxis. En la década de los 80 del siglo XX apareció la primera vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b que redujo y prácticamente eliminó la enfermedad invasiva por esta bacteria. A inicios del año 2000 se observó una dramática reducción de enfermedad invasiva por neumococo, gracias a la introducción de la vacuna PCV-7 contra este germen. Sin embargo, surgieron serotipos no incluidos en esta vacuna, por lo cual se desarrollaron la PHiD-CV 10 y la PCV-13, con 10 y 13 serotipos, respectivamente. En contra del meningococo se han desarrollado vacunas polisacáridas que han demostrado efectividad, así como las conjugadas que pueden ser monovalentes y tetravalentes. La quimioprofilaxis se indica en casos específicos que se explican en forma detallada en este capítulo

Nowadays, several vaccines have been developed for the prevention of bacterial infections, and also for prophylaxis. In the 80's of the twentieth century came the first vaccine against Haemophilus influenzae type b, which reduced and virtually eliminated invasive disease by this bacterium. In early 2000, there was a dramatic reduction in invasive pneumococcal disease, with the introduction of PCV-7 vaccine against this germ. However, there were serotypes not included in the vaccine, which was developed by the Phido-CV 10 and PCV-13, 10 and 13 serotypes, respectively. Against meningococcus, polysaccharide vaccines have been developed that have demonstrated effectiveness, as well as the conjugate vaccines, which may be monovalent and tetravalent. Chemoprophylaxis is indicated in specific cases that are reviewed in detail in this chapter

Situación epidemiológica de las enfermedades invasivas por Haemophilus influenzae tipo b / Epidemiological situation of invasive diseases caused by Haemophilus influenzae type b

La enfermedad invasora por haemophilus influenzae tipo b (Hib) es producida por una bacteria gram negativa, inmunoprevenible, de distribución mundial y persistente como problema de salud pública en los países que no han introducido la vacuna anti-Hib. En Chile, es de notificación universal, obligatoria e inmediata. En nuestro país la historia natural de las enfermedades invasoras graves por este agente cambió radicalmente con la introducción de la vacuna conjugada en el segundo semestre del año 1996, y que es aplicada a los 2, 4 y 6 meses de edad. La tendencia global de la curva epidemiológica es a la reducción. La tasa de incidencia en menores de 1 año entre los años 1996 y 2006 se redujo en 80 por ciento. En igual período, se ha incrementado la incidencia en el grupo demográfico de 3 años. Es fundamental la mantención tanto de la notificación oportuna como de registros de calidad, de forma de evaluar constantemente la evolución de la enfermedad frente a la resistencia antimicrobiana y al uso de vacuna.

Incidencia de meningitis y neumonías bacterianas agudas en menores de cinco años: Provincia del Guayas – Ecuador, años 2002 – 2005 / Incidence of meningitis or acute bacterial pneumonias in children less than 5 years old: Province of Guayas – Ecuador, year 2002-2005

Tipo de estudio: prospectivo, descriptivo, longitudinal. Objetivos: determinar la situación epidemiológica de meningitis y neumonías causadas por H. Influenzae tipo b (Hib) y documentar el impacto de la vacuna pentavalente en la incidencia de meningitis y neumonías causadas por Hib. Materiales y métodos: se incluyeron a los niños menores de 5 años que acudieron a la Emergencia del hospital del niño “Dr. Francisco de Ycaza Bustamante” con cuadro clínico sospechoso de meningitis y neumonías bacterianas agudas (MBA y NBA) entre los años 2002 – 2005, a quienes se le realizó punción lumbar con estudio citoquímico y cultivo de LCR; y rx standard de tórax con hemocultivo, respectivamente. Resultados: Se incluyeron 1355 pacientes (206 para meningitis bacteriana aguda y 1119 para neumonía bacteriana aguda) que cumplían con las definiciones de casos sospechosos; al final del período se confirmaron 47 casos de meningitis con aislamiento en laboratorio de haemophilus influenzae; y, de las 487 neumonías bacterianas confirmadas, se aisló en 12 de ellas, el Hib. Así mismo se observó la presencia importante del streptococo pneumoniae como agente causal de 9 casos de meningitis bacteriana y 21 casos de neumonías bacterianas agudas. Conclusiones: el impacto de la vacunación en la reducción de las patologías causadas por el Hib es evidente un año después, a partir del año 2004; así como la tendencia sostenida del streptococo pneumoniae como agente causal de MBA y NBA; la vacuna pentavalente no actúa sobre esta bacteria.

Type of Study: Prospective, descriptive and longitudinal. Objectives: Determine the epidemiology of meningitis and pneumonias caused by H. influenzae type B and Document the impact of immunization in the incindence of meningitis and neumonia caused by Hib. Material and method: Children less than 5 years old who went to the emergency department of “Dr. Francisco de Ycaza Bustamente” Children’s Hospital with a clinical history suspected to be meningitis or acute bacterial pneumonia between the years 2002-2005. This patient underwent lumbar tap for citochemical study and culture of the CSF, a chest x-ray and blood culture. Results: A total of 1355 patients were included in the study in which 206 were diagnosed with acute bacterial meningitis and 1119 with acute bacterial pneumonia. At the end of the study 47 cases of meningitis by H. influnenzae was confirmed and 487 bacterial pneumonias were confirmed only 12 were produced by Hib. Streptococcus pneumoniae was the microorganism for 9 of the cases of bacterial meningitis and for 21 of cases of bacteria pneumonia. Conclusions: The impact of immunization in lowering the incidence of these pathologies caused by HiB is evident a year later during year 2004.